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鞘脂類是生物膜的重要組成成分,具有保護(hù)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的作用。近年來, 隨著生物技術(shù)的發(fā)展以及人類疾病譜的復(fù)雜化, 人類對鞘脂類的認(rèn)識不斷深入?,F(xiàn)在認(rèn)為, 鞘脂類不僅是生物膜的重要組成成分,同時(shí)還在細(xì)胞生命活動(dòng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。
鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 是一種天然存在的生物活性溶血磷脂,是近年來發(fā)現(xiàn)的具有重要生理功能的生物活性脂類,廣泛存在于血液、淋巴液、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板等體液和細(xì)胞中[1],在體內(nèi)具有重要的生物學(xué)活性[2]和眾多生物學(xué)作用。
S1P是由鞘氨醇經(jīng)鞘氨醇激酶(SPHK)磷酸化生成,SPHK是催化鞘氨醇生成S1P的主要生物酶。在呼吸系統(tǒng)中,最近在肺部炎癥研究中發(fā)現(xiàn),其血清和肺泡灌洗液中 S1P 及 SPHK 表達(dá)增加, 并通過 S1P/SPHK 信號通路調(diào)節(jié)肺血管重塑、氣道高反應(yīng)性和平滑肌收縮等, 從而影響肺部相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展,如哮喘、肺纖維化、肺炎、肺癌和慢性阻塞性肺病等。S1P 信號通路相關(guān)藥物的研發(fā)可能為肺部難治性疾病提供新的治療靶點(diǎn)。越來越多的證據(jù)表明S1P及S1PR信號傳導(dǎo)在肺部疾病的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮著作用。
S1P受體(S1P receptors,S1PR)屬于G蛋白偶連受體家族,目前發(fā)現(xiàn)5種不同的亞型(S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4和S1PR5,也稱為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6和EDG8)[3-4] 。S1PR1-3 廣泛表達(dá)于各種組織,S1PR4主要在淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中表達(dá),S1PR5 主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)[5],它們與G蛋白偶聯(lián),產(chǎn)生各種各樣的生物學(xué)效[6]。在過去的幾年里,S1PR2被確定為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
S1PR2,中文名稱為鞘氨醇-1-磷酸二型受體,又被稱為EDG-5,其基因位于19號染色體上,全長9899nt,共計(jì)有2個(gè)外顯子組成,編碼由353個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)。S1PR2的表達(dá)與細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān),參與細(xì)胞的增殖、分化、炎癥及免疫反應(yīng)。S1PR2蛋白結(jié)構(gòu)主要包括三個(gè)部分組成:位于細(xì)胞膜外的N-端螺旋、位于膜內(nèi)的α-螺旋區(qū)域以及位于細(xì)胞膜內(nèi)的與G蛋白結(jié)合的C-端螺旋區(qū)域。S1PR2在細(xì)胞生存、血管生成、收縮舒張、炎癥、肝臟代謝、免疫、肌肉功能、神經(jīng)元功能、腎功能和癌癥等方面發(fā)揮著重要作用。
通過研究發(fā)現(xiàn)S1PR2與骨形態(tài)形成蛋白受體(BMPR2)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、白介素(IL-5)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)等蛋白的表達(dá)密切相關(guān),而這些蛋白作為標(biāo)志物在肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部相關(guān)疾病中具有重要作用。拮抗S1PR2可以有效減少M(fèi)MP2、IL-5、TGF-β1的表達(dá),促進(jìn)BMPR2的表達(dá),將有益于肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部疾病的治療。
從S1PR調(diào)節(jié)劑類型分析,包括S1PR激動(dòng)劑、S1PR部分激動(dòng)劑、S1PR拮抗劑,目前已有的二芳氧基苯基S1PR2拮抗劑主要用于纖維化的治療和PET-CT成像[7],未見治療肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等相關(guān)疾病的相關(guān)報(bào)道。歐際醫(yī)藥自主研發(fā)的化合物是一種新型的S1PR2拮抗劑,一類與文獻(xiàn)中已報(bào)道的結(jié)構(gòu)不同的作為S1PR2拮抗劑的化合物,用于治療肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈狹窄、慢性阻塞性肺炎、慢性氣管炎等肺部相關(guān)疾病。
參考文獻(xiàn):
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[5]:Lynch,K.R., et al. Sphingosine-1-phosphate chemical biology. Biochim Biophys Acta, 2008, 1781,508?512.
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[7]:Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 7928;J. Med. Chem. 2021, 64, 6037?6058.